Stivarga - инструкции за употреба на лекарството, рецензии, цена, аналози

2024 Автор: Rachel Wainwright | [email protected]. Последно модифициран: 2023-12-15 07:39

Стиварга

Stivarga: инструкции за употреба и рецензии

1. 1. Форма на издаване и състав
2. 2. Фармакологични свойства
3. 3. Показания за употреба
4. 4. Противопоказания
5. 5. Начин на приложение и дозировка
6. 6. Странични ефекти
7. 7. Предозиране
8. 8. Специални инструкции
9. 9. Приложение по време на бременност и кърмене
10. 10. Използване в детска възраст
11. 11. В случай на нарушена бъбречна функция
12. 12. При нарушения на чернодробната функция
13. 13. Употреба при възрастни хора
14. 14. Лекарствени взаимодействия
15. 15. Аналози
16. 16. Условия за съхранение
17. 17. Условия за отпускане от аптеките
18. 18. Отзиви
19. 19. Цена в аптеките

Латинско име: Stivarga

ATX код: L01XE21

Активна съставка: регорафениб (регорафениб)

Производител: Bayer Pharma, AG (Bayer Pharma, AG) (Германия)

Актуализация на описанието и снимката: 27.11.2018

Stivarga е противораково лекарство, инхибитор на протеинкиназата.

Форма на издаване и състав

Лекарствена форма - филмирани таблетки: светлорозова, овална; щамповане от едната страна - BAYER, от другата - "40" (28 таблетки + 1 сушител в бяла непрозрачна полиетиленова бутилка, запечатана с винтова капачка с защитена от деца предпазна ключалка, снабдена с уплътняваща вложка; в картонена кутия 1 или 3 бутилки и инструкции относно употребата на Stivarga).

Състав за 1 таблетка:

• активна съставка: регорафениб - 40 mg;
• помощни съставки: кроскармелоза натрий - 154 mg, повидон-25 - 160 mg, магнезиев стеарат - 3,6 mg, колоиден силициев диоксид - 2,4 mg, MCC (микрокристална целулоза) - 100 mg;
• филмова обвивка: opadry II ^TM 85G35294 розово [железен оксид червен (E172), железен оксид жълт (E172), макрогол / PEG 3350, лецитин, частично хидролизиран поливинилов алкохол, титанов диоксид (E171), талк] - 12 mg.

Фармакологични свойства

Фармакодинамика

Механизмът на действие на регорафениб се основава на неговото инхибиторно действие срещу множество протеинкинази, включително тези, участващи в туморната ангиогенеза (VEGFR1, -2, -3, TIE2), онкогенезата (KIT, RET, RAF-1, BRAF и BRAF ^v600E), и също се съдържа в туморната микросреда (PDGFR, FGFR).

Например, регорафениб инхибира мутантната киназа KIT, която е ключов онкогенен фактор за развитието на стромални тумори на стомашно-чревния тракт (GIT), като по този начин блокира пролиферацията на туморни клетки. Според резултатите от предклинични проучвания е установено, че регорафениб има подчертан антитуморен ефект, демонстриран в широк спектър от туморни модели (включително при стомашно-чревни стромални тумори и колоректален рак). Ефектът на Stivarga се дължи на неговите антиангиогенни и антипролиферативни ефекти. В допълнение, регорафениб е показал антиметастатични ефекти in vivo. Основните му метаболити М-2 и М-5 са сравними по ефективност при in vitro и in vivo модели с регорафениб.

Фармакокинетика

Основните фармакокинетични характеристики на Stivarga:

• абсорбция: след прием на регорафениб таблетки средната относителна бионаличност в сравнение с регорафениб под формата на перорален разтвор е 69-83%. Средната стойност на максималната плазмена концентрация (C _max) регорафениб, приблизително 2,5 mg / l, се постига 3-4 часа след перорално приложение на еднократна доза от 160 mg (4 таблетки от 40 mg). Най-високото ниво на регорафениб и неговите основни метаболити М-2 (N-оксид) и М-5 (N-оксид и N-дезметил), които имат фармакологична активност, се наблюдава в случай на приемане на Stivarga след закуска, съдържащо малко количество мазнини, в сравнение с приема таблетки след закуска с високо съдържание на мазнини или на гладно. В сравнение с приема на лекарството на гладно, експозицията на регорафениб, когато се приема след закуска с високо съдържание на мазнини, се увеличава с 48%, когато се приема след закуска с ниско съдържание на мазнини - с 36%. Когато Stivarga се приема след закуска с ниско съдържание на мазнини, експозицията на активните метаболити на регорафениб (M-2 и M-5) е по-висока, а след закуска с високо съдържание на мазнини тя е по-ниска.отколкото когато се приема на гладно;
• разпределение: на фармакокинетичната крива „концентрация - време“в регорафениб и неговите основни метаболити след прием на Stivarga в продължение на 24 часа се различават няколко пика, което се дължи на чернодробно-чревната рециркулация на регорафениб. In vitro веществото демонстрира висока връзка с протеините в кръвната плазма - на ниво от 99,5%, връзката с кръвните протеини на неговите активни метаболити М-2 и М-5 е по-висока и е съответно 99,8% и 99,95%;
• биотрансформация: регорафениб се метаболизира главно в черния дроб чрез окисление с участието на изоензима CYP3A4, както и чрез глюкурониране с участието на ензима UGT1A9 за образуване на два основни и шест вторични фармакологично неактивни метаболити. Фармакологичната активност на основните циркулиращи плазмени метаболити на регорафениб (М-2 и М-5) и тяхната стационарна концентрация в кръвта (C _ss) са подобни на тези на регорафениб. Под въздействието на микрофлората на стомашно-чревния тракт метаболитите са в състояние да се възстановят и да се подложат на хидролиза, след което е възможна реабсорбция на неконюгираното лекарство и неговите метаболити, т.нар. чернодробно-чревна рециркулация;
• екскреция: след перорално приложение на Stivarga, полуживотът (T _1/2) от плазмата на регорафениб и активния метаболит М-2 е 20-30 часа. За метаболита М-5 тази цифра е приблизително 60 часа (варира от 40 до 100 часа). До 90% от дозата на радиоактивно маркираното лекарство се екскретира в рамките на 12 дни след приложението: 71% се екскретира през червата (като първоначалното съединение - 47%, под формата на метаболити - 24%), около 19% се елиминира чрез бъбреците под формата на глюкурониди. Екскрецията на глюкурониди през бъбреците в равновесно състояние е намалена и е <10%. Основното съединение, открито във фекалиите, може да бъде продукт на стомашно-чревно разграждане на глюкуронидите, резултат от редукцията на М-2 метаболита (N-оксид) или останалата част от неасорбирано лекарство.

При достигане на _Css, системният ефект на регорафениб при прием на доза, която не надвишава 60 mg (1,5 таблетки) се увеличава пропорционално; когато се приемат по-високи дози, тази зависимост е по-малко пропорционална. Кумулацията на веществото при достигане на _{Css е} приблизително 2 пъти по-висока от плазменото му ниво, съответстващо на T _1/2 и честотата на приемане на Stivarga.

Приемът на регорафениб перорално в доза 160 mg (4 таблетки) осигурява средно _Css в кръвната плазма от 3,9 mg / l (8,1 μmol). Плазмената корелация на C _{max на} регорафениб и C _{min на} регорафениб е по-малка от 2.

И двата активни метаболита (и М-2, и М-5) се характеризират с нелинейна кумулация в кръвната плазма. Поради единична доза регорафениб, техните концентрации са много по-ниски от тези на изходното съединение. При продължителна употреба на метаболитите на _Css и регорафениб са сравними.

Характеристики на фармакокинетичните параметри за различни групи пациенти:

• нарушена чернодробна функция: леко до умерено чернодробно увреждане (класове А и В според класификацията на Child-Pugh) - фармакокинетичните параметри на регорафениб не се различават от тези при пациенти с нормална чернодробна функция. Тежка чернодробна недостатъчност (Child-Pugh клас С) - Фармакокинетиката на регорафениб не е проучена. Тъй като черният дроб играе важна роля в екскрецията на регорафениб, ефектите на Stivarga могат да се влошат при пациенти с тежко увреждане;
• нарушена бъбречна функция: лека до умерена бъбречна недостатъчност - в равновесие експозицията на регорафениб и експозицията на неговите метаболити М-2 и М-5 не се различават от тези при пациенти с нормална бъбречна функция. Тежка или крайна фаза на бъбречна недостатъчност - Фармакокинетиката на регорафениб не е проучена;
• напреднала възраст: във възрастовия диапазон 29–85 години не е открит ефект от възрастта на пациента върху фармакокинетиката на Stivarga;
• етническа принадлежност, пол: няма разлика във фармакокинетиката на регорафениб в зависимост от расата и пола на пациента;
• електрофизиологични аспекти на сърдечната дейност (удължаване на QT интервала): при пациенти с рак удължаването на QT интервала в равновесно състояние не е разкрито при прием на Stivarga в доза 160 mg (4 таблетки).

Показания за употреба

Stivarg се препоръчва за лечение на метастатичен колоректален рак при пациенти, които вече са преминали или не са показали химиотерапия с флуоропиримидинови лекарства. Stivarga се използва за лечение на съдов ендотелен растежен фактор (VEGF) и лечение, насочено срещу рецептори на епидермален растежен фактор (EGFR).

Лекарството се предписва за лечение на неоперабилни или метастатични стомашно-чревни стромални тумори, когато те прогресират по време на лечението с иматиниб и сунитиниб, или ако пациентът има непоносимост към този вид терапия.

Приложението на Stivarga е показано при хепатоцелуларен карцином при пациенти, които вече са получавали терапия със сорафениб.

Противопоказания

Абсолютно:

• чернодробна недостатъчност клас С (тежка) според класификацията на Child-Pugh;
• бъбречна недостатъчност в терминален стадий (няма опит в клинична употреба);
• периодът на бременност и кърмене (кърмене);
• деца и юноши под 18-годишна възраст;
• индивидуална свръхчувствителност към регорафениб, както и към всеки друг компонент в лекарството.

Относителни противопоказания, за които Stivarga трябва да се използва с повишено внимание:

• чернодробно увреждане от класове А и В (леко и умерено) съгласно класификацията на Child-Pugh;
• наличието на рискови фактори за кървене, комбинирана употреба с антикоагуланти и други лекарства, които увеличават риска от кървене;
• Исхемична болест на сърцето (исхемична болест на сърцето).

Stivarga, инструкции за употреба: метод и дозировка

Таблетките са предназначени за перорално приложение и трябва да се поглъщат цели и да се измиват с вода.

Stivarga трябва да се предписва само от лекар с опит в противораковата терапия.

Продължителността на курса е 4 седмици и включва 3-седмичен период на прием на лекарството в препоръчителната дневна доза от 160 mg (4 таблетки от 40 mg) и седмична почивка в приема на Stivarga (на 4-та седмица от началото на лечението).

Таблетките се приемат ежедневно по едно и също време наведнъж, след хранене, съдържащо ниско (под 30%) количество мазнини.

Когато се пропусне следващият прием на Stivarga, хапчето трябва да се вземе същия ден, веднага щом пациентът си спомни за него. Не можете да приемате двойна доза един ден, за да компенсирате пропуснатата доза от лекарството.

Ако след приема на лекарството се развие повръщане, не приемайте допълнително таблетка Stivarga.

Препоръчва се лечението да продължи, докато се поддържа клиничната ефикасност на лекарството или докато се развие неприемлив токсичен ефект.

Максималната терапевтична доза на регорафениб е 160 mg (4 таблетки). Субективната толерантност и безопасността на терапията може да наложи нейното временно спиране и / или намаляване на дозата на Stivarga. На всеки етап от корекцията на дозата тя се намалява с 40 mg (1 таблетка), най-ниската препоръчителна дневна доза е 80 mg.

По време на клинични проучвания не е имало значителни разлики в безопасността и ефикасността на регорафениб в зависимост от пола или етническата принадлежност на пациента, поради което не се изисква корекция на дозата на Stivarga, като се вземат предвид тези разлики.

Странични ефекти

В плацебо-контролирани клинични проучвания, оценяващи общия профил на безопасност на Stivarga, са участвали повече от 4,8 хиляди пациенти, лекувани във фаза III на заболяването. Групата включва 636 пациенти с метастатичен колоректален рак, 132 с GIST (стомашно-чревен стромален тумор) и 374 с хепатоцелуларен карцином.

Най-честите нежелани реакции (от 100 пациенти в 30 или повече случая) са астения, умора, палмарно-плантарна еритродизестезия, дисфония, диария, намален апетит / прием на храна, повишено кръвно налягане (АН), инфекциозни лезии.

Най-сериозните нежелани реакции са увреждане на черния дроб, стомашно-чревна перфорация и кървене.

Нежелани събития от човешки системи и органи, изброени по-долу, са наблюдавани при използване на лекарството Stivarga в клинични изпитвания (разпределени по честота на регистрация в съответствие със следната скала: много често - повече от 0,1; често - 0,01-0,1; рядко - 0,001-0,01; рядко - 0,0001-0,001):

• кръв и лимфна система: много често - тромбоцитопения, анемия; често - левкопения;
• сърдечно-съдова система: много често - кървене ¹, повишаване на кръвното налягане; рядко - инфаркт на миокарда, исхемична болест на сърцето, хипертонична криза;
• дихателна система, органи на гръдния кош и медиастинума: много често - дисфония;
• Стомашно-чревен тракт: много често - диария, стоматит, гадене / повръщане; често - агевзия (дисгевзия), сухота на устната лигавица, гастроезофагеален рефлукс, гастроентерит; рядко - перфорация на стомашно-чревния тракт ¹, фистули на стомаха и червата;
• кожа и подкожна тъкан: много често - LPS (палмарно-плантарен синдром), кожни обриви, алопеция; често - повишена сухота на кожата, ексфолиативен дерматит; рядко - онихомикоза, мултиформен еритем; рядко - синдром на Stevens-Johnson, синдром на Lyell (токсична епидермална некролиза);
• хепатобилиарна система: много често - хипербилирубинемия; често - повишена активност на чернодробните трансаминази; рядко - тежка чернодробна дисфункция ^{1 *};
• нервна система: много често - цефалалгия (главоболие); често тремор; рядко - обратима задна енцефалопатия (синдром);
• бъбреци и пикочни пътища: често - протеинурия;
• мускулно-скелетна и съединителна тъкан: често - скованост на мускулите;
• ендокринна система: често - хипотиреоидизъм;
• метаболизъм и хранене: много често - намален апетит / прием на храна; често - хипофосфатемия, хипокалиемия, хипокалциемия, хипомагнезиемия, хипонатриемия, хиперурикемия;
• данни от лабораторни и инструментални изследвания: много често - намаляване на телесното тегло; често - повишаване на активността на амилаза и липаза, отклонение на международното нормализирано съотношение (MHO) от нормата;
• доброкачествени, злокачествени, неуточнени новообразувания (включително кисти и полипи): рядко - кератоакантом на кожата, плоскоклетъчен рак на кожата;
• инфекции и инвазии: много често - инфекциозни лезии;
• общи нарушения: много често - астения / обща слабост, хипертермия, болка с различна локализация, възпаление на лигавиците.

¹ Смъртта е съобщена в резултат на нежелана реакция.

^** Отговаря на критериите на Международната експертна работна група за увреждане на черния дроб от лекарства.

Според клинични проучвания:

• чернодробна дисфункция: чернодробната дисфункция в повечето епизоди започва през първите 2 месеца от лечението и се характеризира с увреждане на хепатоцитите с едновременно повишаване на активността на чернодробните трансаминази, над 20 пъти по-високо от ULN, и повишаване на нивата на билирубин. Тежко увреждане на черния дроб с фатален изход при пациенти с японска националност, получавали Stivarga, се наблюдава по-често, отколкото при пациенти от други националности (съответно около 1,5% и по-малко от 0,1%);
• кървене: според резултатите от плацебо-контролирани проучвания фаза III при пациенти, лекувани със Stivarga, общата честота на кървене е 18,2%, в плацебо групата - 9,5%. В повечето случаи кървенето е било леко (1-во) или умерено (2-ро) тежест - 15,2%. Най-често се отбелязват кървене от носа - 6,1%. Смъртните случаи в резултат на загуба на кръв са редки - 0,7% и са свързани главно с увреждане на храносмилателната, дихателната и пикочно-половата система;
• Инфекциозни лезии: В плацебо контролирани проучвания фаза III пациентите, лекувани със Stivarga, са по-склонни да имат инфекциозни заболявания, отколкото тези в плацебо групата (съответно 31,6% и 17,2%). Инфекциите в групата, приемаща лекарството, са по-често леки (1-ва) или умерена (2-ра) тежест - 23% (включително инфекции на пикочните пътища - 5,7%, назофарингит - 4%, кандидоза на кожата / лигавици и системна микоза - 3,3%, пневмония - 2,6%). Честотата на смъртните случаи, дължащи се на развитие на инфекция, се наблюдава по-често при пациенти, получаващи Stivarga, и възлиза на 1% спрямо 0,3% в групата на плацебо; те бяха свързани преди всичко с инфекциозна лезия на дихателната система;
• LPS, или палмарно-плантарна еритродизестезия: според резултатите от плацебо-контролирани проучвания фаза III, общата честота на LPS при пациенти с метастатичен колоректален рак, които са получавали терапия със Stivarga, е била 51,4%, в плацебо групата този показател е 6,5%. При стомашно-чревни стромални тумори общата честота на LPS при пациенти, лекувани със Stivarga, е била 66,7%, а в групата на плацебо - 15,2%. При хепатоцелуларен карцином в групата, приемаща лекарството, LPS се наблюдава при 51,6%, при групата на плацебо - при 7,3%. Повечето случаи на LPS в групата, приемаща лекарството, са наблюдавани по време на първия цикъл на лечение и са по-често леки (1-ва) или умерена (2-ра) тежест: с метастатичен колоректален рак - 34,3%, със стомашно-чревни стромални тумори - 44, 7%,с хепатоцелуларен карцином - 39,3%. Честотата на LPS степен 3 при пациенти с метастатичен колоректален рак / стомашно-чревни стромални тумори / хепатоцелуларен карцином е съответно 17,1% / 22% / 12,3%;
• повишаване на кръвното налягане: според резултатите от плацебо-контролирани проучвания от фаза III, общата честота на повишено кръвно налягане при пациенти с метастатичен колоректален рак, които са приемали Stivarga, е била 29,6%, при субекти от групата на плацебо - 7,5%. При стомашно-чревни стромални тумори общата честота на повишено кръвно налягане при пациенти, получаващи лекарството, е 60,6% спрямо 25,8% в групата на плацебо. При хепатоцелуларен карцином общата честота на повишено кръвно налягане при пациенти, получаващи лекарството, е 31% спрямо 6,2% в групата на плацебо. Повечето от случаите на повишено кръвно налягане при пациенти, получаващи Stivarga, са регистрирани по време на първия цикъл на терапия и са имали лека (1-ва) и умерена (2-ра) тежест: при метастатичен колоректален рак - 20,9%, при стомашно-чревни стромални тумори - 31,1%,с хепатоцелуларен карцином - 15,8%. Увеличението на кръвното налягане от 3-та степен е: с метастатичен колоректален рак - 8,7%, със стомашно-чревни стромални тумори - 27,3%, с хепатоцелуларен карцином - 15,2%. Повишаване на кръвното налягане с тежка (4-та) степен е регистрирано 1 път при пациент със стомашно-чревен стромален тумор;
• Протеинурия: При плацебо контролирани проучвания фаза III кумулативната честота на свързаната с лечението протеинурия при пациенти с метастатичен колоректален рак е била 9,1% спрямо 1,9% в плацебо групата. След развитието на протеинурия в групата, приемаща лекарството, при 35,6% от пациентите, в групата на плацебо - при 54,5%, състоянието не се е върнало към първоначалните стойности. При стомашно-чревни стромални тумори общата честота на протеинурия при пациенти, получаващи лекарствена терапия, е 6,8% спрямо 1,5% в плацебо групата;
• сърдечно-съдови патологии: според резултатите от всички клинични проучвания, нежелани реакции под формата на сърдечни нарушения (с всякаква тежест) по време на терапията с Stivarga са регистрирани по-често при пациенти на възраст над 75 години (N = 410), отколкото при пациенти на възраст под На 75 години (N = 4108) - съответно 13,7% и 6,5%;
• данни от лабораторни и инструментални проучвания: според резултатите от две плацебо контролирани проучвания фаза III концентрацията на тиреостимулиращия хормон (TSH) е била по-висока от VGN при 34,6% от пациентите, получаващи Stivarga, и при 17,2% от пациентите в групата на плацебо. Нивата на TSH, надвишаващи VGN с 4 пъти, са регистрирани при 6,5% от пациентите, получаващи лекарството, и при 1,3% от пациентите в групата на плацебо. Концентрацията на свободен трийодтиронин (свободен Т3), която не достига долната граница на нормата, се наблюдава при 29,2% от пациентите в групата, приемаща лекарството, и при 20,4% от пациентите в групата на плацебо. Концентрацията на свободен тироксин (свободен Т4), която не достига долната граница на нормата, се наблюдава при 8,1% от пациентите в групата, приемаща лекарството, и при 5,6% от пациентите в групата на плацебо. При пациенти, получаващи терапия с Stivarga, приблизително 4,6% от случаите са развили хипотиреоидизъм, налагащ назначаването на хормонозаместителна терапия.

Предозиране

В клинични проучвания пациентите са приемали Stivarga в максимална дневна доза от 220 mg. При такова предозиране най-честите нежелани ефекти са кожни реакции, диария, дисфония, сухота на устната лигавица, възпаление на лигавиците, намален апетит, повишено кръвно налягане и обща слабост.

За лечение на предозиране с регорафениб трябва незабавно да спрете приема на Stivarga и да започнете стандартно симптоматично лечение, при условие че пациентът е под лекарско наблюдение, докато състоянието се стабилизира.

Специфичният антидот за регорафениб е неизвестен.

специални инструкции

Дневната доза Stivarga (4 таблетки - 160 g) съдържа натрий - 2,427 mmol (55,8 mg). Това трябва да се има предвид при пациенти на диета с ниско съдържание на сол или без сол и наблюдение на приема на натрий.

Дневната доза Stivarga (4 таблетки - 160 g) съдържа 1,68 mg лецитин, получен от соя.

Поносимостта на лекарството при пациенти с хепатоцелуларен карцином, които преди това са получавали терапия със сорафениб (при които той е отменен поради токсичност или поносимост само на малки дози сорафениб под 400 mg / ден) не е определена, тъй като количеството данни, получени в ключово плацебо-контролирано проучване Фаза III не беше достатъчна.

Ефекти върху черния дроб

По време на терапията със Stivarga често са регистрирани отклонения в параметрите на биохимичните тестове на чернодробната функция [аланин аминотрансфераза (ALT), аспартат аминотрансфераза (AST) и билирубин]. Тежки нарушения на чернодробните функционални тестове (3-4 степени на тежест) и клинично изразени нарушения на чернодробната функция (включително фатални) са наблюдавани при малка част от пациентите.

Преди започване на терапията се препоръчва да се анализират показателите на чернодробната функция (ALT, AST, билирубин). Освен това, през първите два месеца от приема на Stivarga е необходимо да се наблюдава чернодробната функция поне веднъж на 2 седмици, след това поне веднъж месечно, ако е необходимо, според клиничните показатели.

Тъй като регорафениб е инхибитор на уридин дифосфат глюкуронилтрансфераза (UGT1A1), той може да причини лека индиректна (неконюгирана) хипербилирубинемия при пациенти със синдром на Gilbert.

В случай на влошаване на показателите на чернодробната функция, свързани с терапията със Stivarga (при липса на други очевидни причини, например обструктивна жълтеница или развитие на основното заболяване), се налага корекция на дозата на лекарството и проследяване на състоянието на пациента.

Инфекции

С терапията със Stivarga пациентите имат увеличение на честотата на инфекциозни заболявания, някои от които са фатални. Влошаването на състоянието на пациента на фона на прогресията на инфекцията изисква разглеждане на въпроса за спиране на курса на лечение.

Кървене

Клинично доказано увеличение на честотата на кървене, някои от които с фатален изход, е свързано с приема на Stivarga. Пациентите с рискови фактори за кървене и, ако е необходимо, комбинираната употреба на регорафениб с антикоагуланти (варфарин, фенпрокумон) или други лекарства, които повишават риска от кървене, изискват мониторинг на параметрите на коагулограмата, както и общ кръвен тест.

Преди започване на терапията пациентите с цироза на черния дроб трябва да се подложат на преглед и последващо лечение на разширени вени на хранопровода в съответствие със стандартния подход. Появата на тежко кървене, при което е необходима спешна медицинска намеса, изисква разглеждане на въпроса за спиране на курса.

Перфорация и фистули на стомашно-чревния тракт

При пациенти, получаващи Stivarga, са регистрирани епизоди на перфорация на стомашно-чревния тракт (до смърт) и образуване на стомашно-чревни фистули. Тези събития са свързани с наличието на тумори в коремната кухина.

В случай на перфорация на стените на стомашно-чревния тракт или образуване на фистула, лечението със Stivarga трябва да бъде прекратено.

ИБС и миокарден инфаркт

Регорафениб увеличава честотата на коронарна артериална болест и миокарден инфаркт.

Пациенти с нестабилна ангина пекторис или поява на ангина пекторис в рамките на 3 месеца преди началото на курса, пациенти с скорошен инфаркт на миокарда (от 6 месеца преди началото на курса на терапия) и сърдечна недостатъчност от клас II и по-високи според класификацията NYHA (Ню Йорк кардиологична асоциация).

При исхемична болест на сърцето е необходимо да се наблюдават клиничните признаци и симптоми на миокардна исхемия и ако се появят, да се спре терапията със Stivarga, докато състоянието на пациента се нормализира. Лекарят трябва да вземе решение за възобновяване на курса на приложение след внимателна оценка на съотношението между ползите от приема на лекарството и потенциалните рискове във всеки отделен случай. Ако клиничните прояви на исхемия продължават, терапията не трябва да се възобновява.

Обратим синдром на задната енцефалопатия (PRES)

Съобщавани са случаи на обратима задна енцефалопатия при пациенти, лекувани със Stivarga. Симптомите на синдрома на PRES са припадъци, главоболие, промени в съзнанието, зрително увреждане / корова слепота, понякога в комбинация с артериална хипертония. Потвърждаването на диагнозата изисква изобразяване на мозъка.

Ако се развие синдромът на PRES, лечението с лекарства трябва да бъде прекратено, пациентът се нуждае от контрол на кръвното налягане и поддържаща терапия.

Повишено кръвно налягане

Stivarga увеличава честотата на повишено кръвно налягане. Преди и по време на приложението на лекарството е необходимо да се осигури редовно проследяване на кръвното налягане и корекция на повишаването му в съответствие с приетите стандарти за терапия.

С развитието на тежка / персистираща артериална хипертония, показваща резистентност към адекватно антихипертензивно лечение, лекарят трябва временно да прекъсне курса и / или да намали дозата на регорафениб. Развитието на хипертонична криза изисква прекратяване на лечението с Stivarga.

Нарушения на зарастване на рани

Ако е необходимо да се извършват големи хирургични интервенции, се препоръчва временно да се прекрати терапията, тъй като лекарствата с антиангиогенни ефекти могат да потиснат или усложнят зарастването на рани.

Решението за възобновяване на курса на противоракова терапия след операция се препоръчва, като се вземе предвид клиничната оценка на адекватността на зарастването на рани.

Дермална токсичност

Най-често, когато приемате Stivarga, има такива нежелани ефекти като кожни обриви и палмарно-плантарна еритродизестезия. За да се предотврати развитието на токсичен еритем на дланите и краката, е необходимо да се контролира образуването на мазоли и използването на специални вложки за обувки и ръкавици за ръце, които предотвратяват натиска върху подметките и дланите. За лечение на заболяването се препоръчва използването на кератолитични кремове (например на базата на урея, салицилова киселина или α-хидроксилна киселина), които трябва да се прилагат изключително върху засегнатата кожа, както и овлажняващи кремове в големи количества за облекчаване на симптомите.

Ако е необходимо, лекарят може да реши временно да прекрати лечението и / или да намали дозата на Stivarga. При тежки или повтарящи се случаи на кожни реакции курсът се спира.

Отклонения в лабораторните стойности

При употребата на Stivarga се отбелязва повишаване на честотата на електролитни нарушения (включително хипофосфатемия, хипокалциемия, хипонатриемия и хипокалиемия) и метаболитни нарушения (включително повишаване на нивата на TSH, повишена активност на амилазата). Обикновено тези отклонения от нормата имат лек или умерен характер, не са придружени от клинични прояви. Ако се появят, не е необходимо коригиране на дозата или прекратяване на терапията.

По време на противоракова терапия с употребата на Stivarga се препоръчва да се наблюдават биохимичните и метаболитните параметри. При необходимост се използва заместителна терапия, която отговаря на приетите стандарти за лечение. При персистиращи или рецидивиращи нарушения се разглежда възможността за временно прекъсване на лечението или намаляване на дозата. В специални случаи лекарствената терапия е напълно спряна.

Системна токсичност

В хода на експерименталните проучвания, според резултатите от многократното прилагане на доза регорафениб на мишки, плъхове и кучета, те са имали нежелани реакции главно от черния дроб, бъбреците, храносмилателния тракт, лимфната / хематопоетичната системи, щитовидната жлеза, ендокринната система, репродуктивната система, кожата. 26-седмично проучване за токсичност при многократни дози при плъхове показва леко увеличаване на честотата на удебеляване на атриовентрикуларната (AV) клапа. Това може да се дължи на ускоряването на свързания с възрастта физиологичен процес. Тези реакции са наблюдавани в случай на системна експозиция в диапазона или под диапазона на планираната експозиция при хора (при сравняване на AUC - общите концентрации на лекарството в кръвната плазма през целия период на наблюдение).

Промените в зъбите и костите, както и неблагоприятните ефекти върху репродуктивната система, са най-силно изразени при млади и растящи животни, което показва потенциалния риск от Stivarga при деца и юноши.

Тератогенност и ембриотоксичност

Ефектът на регорафениб върху фертилитета при хора не е проучен специално. Но трябва да се вземе предвид способността на веществото да има неблагоприятен ефект върху репродуктивната система както на мъжете, така и на жените.

При проучвания при плъхове и кучета многократната употреба на регорафениб при експозиции, по-ниски от предвидените терапевтични експозиции при хора (сравнение на AUC), разкрива морфологични промени в тестисите, яйчниците и матката, които са били частично обратими. В експерименти върху зайци, в случай на експозиция под предвидената експозиция при хора, е регистриран ембриотоксичният ефект на лекарството (при сравняване на AUC). Открити са главно патологии на образуването на сърцето, отделителната система, големи съдове / кости.

Влияние върху способността за управление на превозни средства и сложни механизми

При използване на Stivarga са възможни нежелани реакции, които могат да повлияят на скоростта на психомоторните реакции и способността за повишаване на концентрацията. В тази връзка се препоръчва да се избягва шофиране и други потенциално опасни дейности, докато тези симптоми изчезнат.

Приложение по време на бременност и кърмене

За жените в репродуктивна възраст е важно да информират за опасните ефекти на Stivarga върху плода. По време на терапията и в продължение на 8 седмици след приема на лекарството, жените и мъжете във фертилна възраст трябва да използват надеждна контрацепция.

Няма данни за употребата на регорафениб при бременни жени, но предвид механизма му на действие е възможно да се предположи отрицателен ефект на лекарството върху плода. При проучвания върху животни е установено, че Stevarga е репродуктивно токсичен.

Не е установено дали регорафениб, както и неговите активни метаболити, се екскретират в кърмата. В проучвания, проведени върху животни, е установено, че регорафениб и неговите метаболити се екскретират в кърмата. Тъй като не може да се изключи възможността за отрицателен ефект на регорафениб върху растежа и развитието на децата в ранна възраст (от неонаталния период), кърменето трябва да бъде прекратено по време на терапията със Stivarga.

Не са провеждани специфични проучвания с регорафениб за оценка на ефекта му върху фертилитета при хората. В проучвания, проведени върху животни, се наблюдава намаляване на плодовитостта както при мъжете, така и при жените.

Използване от детството

Stivarga не се използва в педиатрията, тъй като неговата безопасност и ефикасност за деца и юноши на възраст под 18 години не са установени.

С нарушена бъбречна функция

Според клинични проучвания е установено, че експозицията на регорафениб и неговите фармакологично активни метаболити М-2 и М-5 при пациенти с бъбречна недостатъчност е подобна на тази при пациенти с нормална бъбречна функция. Поради това при пациенти с лека, умерена и тежка бъбречна недостатъчност не се налага корекция на дозата на регорафениб.

Противораковата терапия със Stivarga не се препоръчва при пациенти с краен стадий на бъбречна недостатъчност поради липсата на надеждни данни за безопасността и ефективността на употребата му.

При нарушения на чернодробната функция

Черният дроб играе важна роля в екскрецията на регорафениб.

Приемът на Stivarga при пациенти с леко или умерено увреждане на чернодробната функция трябва да се следи внимателно за състоянието на пациента.

В случай на тежко чернодробно увреждане, принадлежащо към клас С съгласно класификацията на Child-Pugh, употребата на Stivarga не се препоръчва поради липсата на проучвания за безопасност и ефикасност при тази категория пациенти, както и възможно увеличаване на експозицията на лекарството.

Употреба при възрастни хора

Пациентите в напреднала възраст не се нуждаят от корекция на дозата.

Лекарствени взаимодействия

Индуктори на CYP3A4 / инхибитори на CYP3A4 и UGT1A9

Проучванията in vitro показват, че метаболизмът на регорафениб се осъществява с участието на ензимите цитохром CYP3A4 и UGT1A9. Използването на силен инхибитор на CYP3A4 изоензим кетоконазол в продължение на 18 дни при 400 mg в комбинация с еднократна доза на 5-ия ден на регорафениб в доза от 160 mg доведе до увеличаване на средния ефект (AUC) на регорафениб с около 33% и намаляване на средния ефект на неговите активни метаболити (M -2 и M-5) с около 90%. Не се препоръчва комбинираната употреба на Stivarga със силни инхибитори на изоензима CYP3A4, като сок от грейпфрут, вориконазол, итраконазол, позаконазол, кетоконазол, телитромицин, кларитромицин, тъй като ефектът им върху ефикасността на регорафениб и неговите активни метаболити не е проучен стабилно в стабилно състояние.

Не се препоръчва използването на силни инхибитори на UGT1A9, като дифлунизал, мефенаминова и нифлуминова киселини, едновременно с регорафениб, тъй като ефектът им върху експозицията на регорафениб и неговите активни метаболити в равновесно състояние не е проучен.

Употребата на силен индуктор на CYP3A4 рифампин в продължение на 9 дни в доза от 600 mg в комбинация с еднократна доза на 7-мия ден на регорафениб в доза от 160 mg предизвиква намаляване на средния ефект (AUC) на регорафениб с около 50%, увеличаване на средния ефект на активния метаболит М-5 в 3-4 пъти не се наблюдава промяна в експозицията на метаболита М-2.

Други силни индуктори на CYP3A4, като карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, са способни да увеличат метаболизма на регорафениб; тяхното комбинирано приложение със Stivarga не се препоръчва. Трябва да се избират лекарства, които не повлияват CYP3A4 или го индуцират в малка степен.

Подложки UGT1A1 и UGT1A9

Проучванията in vitro показват, че регорафениб, подобно на активния му метаболит М-2, инхибира глюкуронирането от UGT1A1 и UGT1A9. В този случай метаболитът M-5 инхибира UGT1A1 изключително в концентрации, които се постигат в равновесно състояние in vivo.

Използването на регорафениб, последвано от почивка от 5 дни преди иринотекан, доведе до увеличаване на средното действие (AUC) на SN-38-субстрата UGT1A1 и активния метаболит на иринотекан с около 44%. Наблюдава се и увеличение на AUC на иринотекан с приблизително 28%. Тези показатели показват, че комбинираната употреба с регорафениб е в състояние да увеличи системната експозиция на субстратите UGT1A1 и UGT1A9.

Протеини за устойчивост на рак на гърдата (BCRP) и P-гликопротеинови субстрати

Употребата на регорафениб в продължение на 14 дни в доза от 160 mg преди единична доза розувастатин, който е субстрат на BCRP, в доза от 5 mg води до увеличаване на средното действие (AUC) на розувастатин с 3,8 пъти и увеличаване на средната му C _max (максимална плазмена концентрация) с 4, 6 пъти. Комбинираната употреба с регорафениб може да увеличи плазмената концентрация на други субстрати на BCRP, като аторвастатин, метотрексат, флувастатин. Ако е необходимо, такава комбинирана употреба на лекарства изисква мониторинг на състоянието на пациента, за да се идентифицират признаци и симптоми на повишена експозиция на BCRP субстрати.

В хода на клиничните проучвания беше установено, че регорафениб не влияе на фармакокинетичните параметри на дигоксин, в резултат на което може да се използва заедно с Р-гликопротеинови субстрати, като дигоксин. В същото време между тях няма клинично значимо взаимно влияние.

P-гликопротеин и BCRP инхибитори / P-гликопротеин и BCRP стимуланти

Проучванията in vitro показват, че активните метаболити на регорафениб (М-2 и М-5) са субстрати на Р-гликопротеин и BCRP. В тази връзка инхибиторите и стимулантите на BCRP и Р-гликопротеина са в състояние да попречат на експозицията на М-2 и М-5. Към момента клиничното значение на получените резултати от изследвания е неизвестно.

Селективни субстрати на изоформата на CYP

Според резултатите от in vitro проучвания беше установено, че регорафениб при концентрации, постигнати in vivo в стабилно състояние (при C _max в плазма от 8,1 μmol), е конкурентен инхибитор на цитохромите CYPs 2C8, 2C9, 2B6. Инхибиторният му ефект in vitro срещу CYP3A4 и CYP2C19 е много по-слаб.

Изследван е ефектът на регорафениб, когато се приема в продължение на 14 дни в доза от 160 mg, върху фармакокинетиката на маркерните субстрати CYP2C9 (варфарин), CYP2C8 (розиглитазон), CYP2C19 (омепразол), CYP3A4 (мидазолам). Въз основа на резултатите беше определено, че Stivarga може да се използва едновременно с CYPs 2C8, 2C9, 3A4 и 2C19 субстрати. Няма клинично значими взаимодействия между лекарствата.

Антибактериални лекарства

Въз основа на профила концентрация-време може да се заключи, че регорафениб и неговите метаболити са обект на чернодробно-чревна циркулация.

Когато регорафениб се прилага едновременно с неомицин, слабо абсорбиращ се антимикробен агент, използван за унищожаване на стомашно-чревната флора, експозицията на регорафениб не се променя, но антибиотикът може да повлияе на чернодробно-чревната му циркулация. При сравняване на фармакологичната активност на регорафениб както in vivo, така и in vitro, е установено намаляване на експозицията на неговите активни метаболити М-2 и М-5 с около 80%. Клиничното значение на взаимодействието на неомицин с регорафениб е неизвестно, но може да е причина за намаляване на ефективността на последния.

Фармакокинетичното взаимодействие на регорафениб с други антибиотици не е проучено.

Комплексиращи съединения на жлъчните соли

Вероятно регорафениб, подобно на активните му метаболити М-2 и М-5, е обект на чернодробно-чревна циркулация. Комплексиращите жлъчната сол съединения като холестирамин и холестагел могат да взаимодействат с регорафениб, за да образуват неразтворими комплекси, които пречат на абсорбцията / реабсорбцията на веществото, което вероятно ще намали експозицията му. Клиничното значение на тези потенциални взаимодействия е неизвестно, но може да намали ефективността на регорафениб.

Аналози

Аналози на Stivarga са: Imatib, Imatinib-Teva, Kaprelsa, Ksalkori, Votrient, Sunitinib-native и др.

Условия за съхранение

Да се съхранява при температури до 30 ° C в оригинална опаковка. Да се пази далеч от деца.

След първото отваряне лекарството трябва да се използва в рамките на 7 седмици.

Срокът на годност е 3 години.

Условия за отпускане от аптеките

Отпуска се по лекарско предписание.

Отзиви за Stivarg

Няколко отзива за Stivarg са предимно положителни. Те са оставени главно от роднини на възрастни хора, при които приемът на лекарството помага за значително подобряване на качеството на живот, облекчаване на болката и инхибиране на развитието на болестта.

В някои случаи е посочено, че терапията е трябвало да бъде прекратена поради такива негативни странични реакции като кожен обрив, гадене и силно повишаване на кръвното налягане.

Stivarga цена в аптеките

Приблизителната цена на Stivarga (филмирани таблетки, 40 mg, в опаковка от 3 флакона от 28 таблетки) - 164 000-214 497 рубли.

Мария Кулкес Медицински журналист За автора

Образование: Първият Московски държавен медицински университет на името на И. М. Сеченов, специалност "Обща медицина".

Информацията за лекарството е обобщена, предоставя се само с информационна цел и не замества официалните инструкции. Самолечението е опасно за здравето!